胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病（T2DM）发生发展的核心环节，深入研究造成胰岛β细胞功能障碍的关键分子机制，进而避免β细胞功能缺陷发生，对糖尿病防治具有重要意义。自噬在维持胰岛β细胞结构、功能及内环境稳态上起重要作用。自噬增强在β细胞中究竟起保护还是有害作用尚无法明确界定，南京医科大学韩晓/陈芳课题组发现糖皮质激素受体是启动胰岛β细胞过度自噬的“开关”，该研究结果于近日发表在Autophagy杂志。在5月20日举办的2023北大糖尿病论坛上，韩晓教授与广大参会者分享了这一最新研究成果以及胰岛β细胞自噬失调与T2DM相关进展。


糖尿病是当前严重危害人类健康的主要慢性疾病之一，胰岛β细胞功能缺陷是该疾病发生发展的核心环节。在T2DM的发病进程中，伴随着血糖升高及肥胖的发生而产生的糖毒性、脂毒性、炎性微环境、胰岛淀粉样多肽沉积等危险因素会造成单个β细胞的功能障碍，并引起β细胞数量的减少。如何防治β细胞损伤是长期困扰糖尿病研究领域的重要问题。

自噬（Autophagy）意为“自体吞噬”，是真核细胞在自噬相关基因（autophagy-related genes，ATGs）的调控下，利用溶酶体降解自身蛋白质和受损细胞器的过程。细胞自噬与细胞凋亡、细胞衰老一样，都是非常重要的生物学现象。由于其机制的复杂性，自噬在绝大多数组织器官（包括胰岛β细胞）中饰演“双刃剑”角色，一方面，自噬通过清除β细胞内胰岛淀粉样多肽等“垃圾”，保证胰岛素的正常合成与分泌[1]；另一方面，过度自噬造成胰岛素颗粒等β细胞必需细胞成分的大量降解，导致β细胞损伤，是T2DM功能性β细胞数量减少的诱因之一[2,3]。自噬在β细胞中究竟何时起损伤作用、何时起保护作用，是T2DM发生发展过程中的一个重要的科学问题。

糖皮质激素受体（GR）广泛存在于机体各种组织细胞中，包括β细胞。GR为典型的核受体转录因子，配体为皮质醇、地塞米松等糖皮质激素，GR与配体结合后被激活，之后入核，通过与核内靶基因上的一段特定DNA序列（一般称糖皮质激素反应元件GRE）结合从而调控基因的转录，发挥各种生物效应。糖皮质激素（GC）过多导致糖尿病，除肝脏外，β细胞也是GC致糖尿病作用的重要靶器官，过量的GC激活β细胞中的GR，抑制胰岛素分泌、β细胞存活和增殖。在β细胞过表达GR导致胰岛素分泌不足，引起高血糖和葡萄糖耐量受损。然而，导致β细胞GR活性增高，进而引发β细胞功能缺陷的具体机制仍待研究。

2023年4月11日，南京医科大学韩晓、陈芳教授团队在Autophagy杂志在线发表题为“NR3C1/Glucocorticoid receptor activation promotes pancreatic β-cell autophagy overload in response to glucolipotoxicity”的研究论文，针对上述科学问题，指出启动胰岛β细胞过度自噬的“开关”可能是糖皮质激素受体（以下简称NR3C1），揭示了由NR3C1/FTO轴介导的过度自噬损伤β细胞功能的分子机制。同时，团队发现了FTO小分子抑制剂Dac51具有防治这种过度自噬的作用，为糖尿病治疗提供了新思路。

糖尿病前期出现的高血糖以及脂代谢紊乱是损伤β细胞功能的重要危险因素，称为糖脂毒性（glucolipotoxicity）。研究发现，尽管多种因素（比如单纯高糖或高脂）均可不同程度地增强β细胞自噬[4,5]，但仅在糖脂毒性导致β细胞NR3C1持续激活时，过度自噬的“开关”才被打开（图1）；通过抑制NR3C1激活或阻断过度自噬，关闭此“开关”，可明显减轻糖脂毒性所致β细胞损伤（图2）。


接着，课题组利用转录组学及RNA甲基化组学深入解析了NR3C1在β细胞过度自噬中的作用机制，发现NR3C1通过激活RNA去甲基化修饰酶FTO，导致β细胞内ATG5、ATG9a、ATG12、ATG16l2等众多自噬相关基因mRNA的N6-甲基腺苷修饰（m6A）锐减、mRNA降解减慢、表达量增多（图3）；而给予FTO的小分子抑制剂Dac51可显著缓解胰岛β细胞特异性NR3C1过表达小鼠β细胞自噬的过度激活，并对该小鼠后续出现的胰岛素分泌不足、血糖升高、糖耐量受损等起到改善作用（图4-5）。




综上，本研究揭示了糖皮质激素受体的激活在糖脂毒性所致β细胞自噬过载和T2DM β细胞功能缺陷发生机制中的关键作用——糖脂毒性通过增强β细胞GR活性，上调细胞内FTO表达，引起自噬相关基因（主要是ATG5、ATG9a、ATG12、ATG16l2）m6A修饰减少、表达增加，造成β细胞自噬的过度激活，引起β细胞功能缺陷及糖尿病。该研究为开发FTO抑制剂以用于降血糖及治疗糖尿病提供了潜在靶标。


此项工作由南京医科大学基础医学院韩晓、陈芳课题组完成，南京医科大学副教授吴倜珺为第一作者。该课题获得国家自然科学基金重点项目及面上项目、江苏省自然科学基金等的资助，以及天津第一中心医院王树森教授的大力支持。课题组负责人韩晓教授现任江苏省人类功能基因组学重点实验室主任、南京医科大学生物学一级学科带头人，专注于糖尿病发生发展的分子机制与干预策略研究，近年在PNAS、Autophagy、Diabetes、Diabetologia、Cell Reports、Biomaterials、J Biol Chem等国际权威期刊发表研究论文70余篇，热诚欢迎有志于在糖尿病研究领域深造的青年才俊加入。详情请访问实验室主页（https://gnjy.njmu.edu.cn/）或邮件咨询。

参考文献
1. Shigihara N, Fukunaka A, Hara A, et al. Human IAPP-induced pancreatic beta cell toxicity and its regulation by autophagy. J Clin Invest. 2014; 124(8): 3634-3644.
2. Masini M, Bugliani M, Lupi R, et al. Autophagy in human type 2 diabetes pancreatic beta cells. Diabetologia. 2009; 52(6): 1083-1086.
3. Blandino-Rosano M, Barbaresso R, Jimenez-Palomares M, et al. Loss of mTORC1 signalling impairs beta-cell homeostasis and insulin processing. Nat Commun. 2017; 8: 16014.
4. Choi SE, Lee SM, Lee YJ, Li LJ, Lee SJ, Lee JH, Kim Y, Jun HS, Lee KW, Kang Y: Protective role of autophagy in palmitate-induced INS-1 beta-cell death. Endocrinology. 2009; 150(1): 126-134.
5. Han D, Yang B, Olson LK, Greenstein A, Baek SH, Claycombe KJ, Goudreau JL, Yu SW, Kim EK. Activation of autophagy through modulation of 5'-AMP-activated protein kinase protects pancreatic beta-cells from high glucose. Biochem J. 2010; 425(3): 541-551.